Homocisteína, folato e doença hepática gordurosa não alcoólica: uma revisão sistemática com metanálise e investigação de randomização mendeliana
Publicado em 26/05/2023

A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é uma das principais causas de doença hepática e a principal causa de doença hepática em estágio terminal. DHGNA é uma condição comum que afeta cerca de um quarto da população global. As causas da DHGNA não foram claramente estabelecidas, mas as evidências indicam que a homocisteína pode desempenhar um papel. A homocisteína é um aminoácido intermediário formado durante o metabolismo da metionina, que ocorre principalmente no fígado. Estudos em camundongos demonstraram que a hiper-homocisteinemia induzida por dieta promove lesão hepática e esteatose hepática e que a suplementação com folato (ácido fólico), que desempenha um papel vital na desintoxicação da homocisteína tem efeito hepatoprotetor. No entanto, estudos observacionais em humanos geraram resultados conflitantes para as associações de concentrações sanguíneas de homocisteína e folato com o risco de DHGNA.

Juntamente com evidências inconsistentes, as limitações dos estudos observacionais, como confusão residual e causalidade reversa, e a falta de ensaios clínicos randomizados dificultam a inferência causal na avaliação do papel da homocisteína e do folato na DHGNA. A randomização mendeliana (RM) é uma abordagem epidemiológica que pode reforçar a inferência causal em uma associação exposição-resultado, utilizando variantes genéticas como variáveis instrumentais para uma exposição. Quando comparada com estudos observacionais convencionais, a análise de RM reduz potencialmente os efeitos de confusão e a causalidade reversa porque 1) as variantes genéticas são atribuídas aleatoriamente na concepção e, portanto, irrelevantes para fatores autoadaptados e ambientais e 2) os genótipos da linhagem germinativa não podem ser modificados pelo início e progressão de doença.

OBJETIVOS DO ESTUDO

Aqui, realizamos uma meta-análise para resumir as evidências atuais de estudos observacionais tradicionais e uma análise de RM para examinar as associações das concentrações séricas de homocisteína e folato com o risco de DHGNA para facilitar a inferência causal. Dado que os pacientes com DHGNA geralmente têm função hepática prejudicada e anormalidades na concentração de enzimas hepáticas, investigamos ainda mais as associações de homocisteína sérica e concentrações de folato com 4 enzimas hepáticas como resultados secundários na análise de RM.

MÉTODOS

Realizamos uma meta-análise de estudos observacionais identificados em 3 bancos de dados para avaliar as associações de homocisteína sérica e concentrações de folato com DHGNA desde o início até 7 de abril de 2022. Conduzimos análises de RM para fortalecer a inferência causal nessas associações. Polimorfismos independentes de nucleotídeo único sem desequilíbrio de ligação (r2 < 0,01) que foram fortemente associados (P <5 × 10−8) com concentrações séricas de homocisteína (n = 13) e folato (n = 2) foram selecionados como variáveis instrumentais de 2 meta -análises de estudos de associação genômica ampla (GWASs) de 44.147 e 37.645 indivíduos de ascendência europeia, respectivamente. Os dados sobre DHGNA foram obtidos de um GWAS de 8.434 casos de DHGNA e 770.180 controles de ascendência europeia. Além disso, incluímos 4 enzimas hepáticas como desfechos secundários de um GWAS de 361.194 indivíduos com ascendência europeia.

RESULTADOS

Vinte e dois estudos observacionais compreendendo 30.368 participantes foram incluídos na meta-análise. Houve uma associação positiva entre homocisteína sérica e risco de DHGNA (n = 20; OR: 1,96; IC 95%: 1,57, 2,45) e uma associação inversa entre folato sérico e risco de DHGNA (n=12; OR: 0,75; IC 95%: 0,58, 0,99). Na análise de RM, os ORs de DHHNA foram 1,17 (IC 95%: 1,01, 1,36) e 0,75 (IC 95%: 0,55, 1,02) por incremento de 1 DP das concentrações circulantes geneticamente previstas de homocisteína e folato, respectivamente. Cada aumento de 1 DP de homocisteína e folato circulantes geneticamente previstos conferiu uma alteração nas concentrações de TGP de 0,62 U/L (95% CI: 0,20, 1,04) e –0,84 U/L (95% CI: –0,14, –1,54).

CONCLUSÕES

Este estudo sugere um papel potencial da homocisteína circulante e possivelmente do folato na DHGNA, o que exige uma futura exploração clínica da possibilidade de diminuir as concentrações de homocisteína para prevenir a DHGNA.

Esta revisão sistemática foi registrada no PROSPERO como CRD42021296434. Am J Clin Nutr 2022;116:1595–1609.

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