Uso de terapia hormonal na menopausa além dos 65 anos e seus efeitos nos resultados de saúde das mulheres por tipos, vias e doses
Publicado em 03/05/2024

Durante décadas, a terapia hormonal (TH) na menopausa após os 65 anos foi considerada desnecessária, porque os sintomas devido à abstinência de estrogênio raramente persistiram além dos 65 anos. No entanto, um corpo crescente de evidências sugere que alguns sintomas vasomotores persistem em muitas mulheres idosas, e, portanto, a TH pode beneficiá-las.

Reconhecendo essa realidade, em 2022, a Sociedade da Menopausa mudou sua posição sobre o uso de TH em mulheres com 65 anos ou mais, sugerindo que a decisão de iniciar ou continuar a TH além dos 65 anos deve ser individualizada (ou seja, com base nas necessidades específicas do indivíduo, saúde geral e histórico médico) e destacou o uso de doses mais baixas e preparação não oral para minimizar os riscos de efeitos adversos.

Neste estudo em questão, foi explorado o início/continuação da terapia hormonal da menopausa além dos 65 anos de idade e os efeitos de 40 preparações diferentes de TH em 13 desfechos de saúde. Foram encontradas variações importantes em diferentes tipos, rotas e pontos fortes da terapia hormonal.

Em comparação com o nunca uso ou descontinuação de TH após 65 anos, o uso de terapia com estrogênio (TE) além dos 65 anos, em geral, foi associado a reduções significativas no risco de mortalidade. Também foi associado a riscos reduzidos de três cânceres (mama, pulmão e colorretal), quatro condições cardiovasculares (insuficiência cardíaca congestiva [ICC], trombose venosa profunda [TEV], fibrilação atrial [FA]FA e infarto agudo do miocárdio [IAM]) e demência. Geralmente, a redução do risco foi maior para estradiol [E2] (vs. estrogênio conjugado [CEE]), vaginal e transdérmico (vs oral) e baixa ou média (vs alta dose).

Para o uso de terapia com estrogênio + progestagênio (EPT), a progestina E+ exibiu marginalmente reduções de risco em cânceres endometriais e ovarianos, doença cardíaca isquêmica [IHD], ICC e TEV, enquanto a progesterona E+ exibiu redução de risco apenas na ICC.

* Associação com mortalidade por todas as causas

CEE oral 0,625 mg, a única preparação estudada nos ensaios Women's Health Initiative (WHI), exibiu uma redução de mortalidade quase significativa de 6% no acompanhamento cumulativo de 18 anos dos ensaios WHI, o que dá plausibilidade à redução de mortalidade de 9% que observamos com o uso de CEE oral de dose média.

A redução de 19% de mortalidade que observamos com terapia de estrogênio (TE) em geral é consistente com os resultados de uma meta-análise de 31 estudos observacionais e RCT que relataram redução da mortalidade entre usuários de TH e com as reanálises do Rastreamento do Câncer de Próstata, Pulmão, Colorretal e Ovário RTC, que relataram uma diminuição de 23% na mortalidade por todas as causas entre usuários atuais de qualquer TH.

A dose média (ou 0,625 mg) de progestina CEE+ oral não exibiu redução do risco

de mortalidade tanto em nosso estudo quanto no acompanhamento cumulativo

de 18 anos dos ensaios WHI.

No entanto, este estudo encontrou redução significativa da mortalidade associada a diferentes preparações de EPT: baixa dose de Progestina CEE+ oral, progesterona CEE+, progestina E2+ e dose média de progestina E2+ oral e transdérmica, confirmando o conselho de declaração de posição de 2022 da The Menopause Society sobre a mitigação do risco através do uso da dose baixa, via de administração não oral e diferentes tipos de estrogênio e progestagênio.

* Associações com câncer

TE geral e dose média de CEE oral, neste estudo, foram associadas a reduções de 16% e 26% do risco de câncer de mama, respectivamente. O EPT geral e a progestina CEE+ oral de dose média foram associados ao oposto - um aumento de 10% a 19% no risco de câncer de mama.

O estudo pós-intervenção WHI relatou um risco significativo e similar de tamanho semelhante de risco de câncer de mama apenas com CEE e um aumento de 28% com CEE + medroxiprogesterona, dando credibilidade a estes resultados.

É importante ressaltar que este estudo encontrou um risco insignificante, mas numericamente reduzido, de câncer de mama associado a dois EPTs (baixa dose de progestina E2+ transdérmica e vaginal). Em média, o uso de TE também foi associado a reduções significativas de 13% e 12% de risco para cânceres pulmonares e colorretais, mas o EPT não tinha associação com esses dois cânceres. Em contraste, o estudo pós-intervenção WHI relatou apenas associações insignificantes para cânceres pulmonares e colorretais.

No entanto, estes resultados foram baseados em pelo menos 100.000 casos de cada câncer, 1.000 vezes mais casos do que os do estudo pós-intervenção WHI,fornecendo um poder estatístico muito maior para ver associações.

Alguns estudos observacionais apoiam nossas descobertas de redução do risco de câncer de pulmão em associação com o uso de TH. Dois estudos observacionais e uma reanálise dos dados dos ensaios de próstata, pulmão, colorretal e ovário apoiam nossas associações protetoras entre o uso de TH e câncer colorretal.

A maior incidência de câncer colorretal (79%) e pulmão (26%) entre mulheres com níveis mais baixos de estrogênio devido à ooforectomia como parte de sua histerectomia em comparação com mulheres histerectomizadas sem remoção de ovário também apoia nossos resultados do uso de TE, implicando que o estrogênio protege contra esses dois cânceres.

* Associações com doenças cardiovasculares (CV) e demência

Semelhante aos resultados da CEE oral 0,625 mg no estudo pós-intervenção WHI,

nossa dose média de CEE oral não exibiu reduções de risco em seis condições CV

ou demência.

Os resultados também sugerem aumentos significativos de risco para IHD e acidente vascular cerebral associados a dose média de CEE oral. No entanto, a baixa dose de TE foi associada a reduções significativas de risco para todas as condições CV e demência.

TE transdérmico e vaginal que deve evitar os efeitos pró-coagulantes e pró-inflamatórios atribuídos à passagem hepática, exibiu risco reduzido de demência e acidente vascular cerebral, de acordo com os resultados de outros estudos.

Quando usada isoladamente, a progesterona foi associada a riscos significativamente reduzidos de três condições CV (ICC, TEV e IAM), enquanto a progestina não exibiu reduções de risco. No entanto, quando combinada com estrogênio, a progestina E+ exibiu reduções significativas de risco em IHD, ICC e TEV, enquanto a progesterona E+ exibiu redução de risco apenas para ICC.

* Pontos fortes e limitações

A disponibilidade de dados só começou aos 65 anos, e as informações sobre histerectomia e outras condições de saúde antes do ano do Medicare não estavam disponíveis e, portanto, não tivemos uma maneira de corrigi-las. Dependemos de reivindicações para diagnósticos de encontro e não conseguimos validá-las através da revisão de gráficos.

Como é verdade para todos os estudos observacionais, influências diferenciais de fatores de confusão não medidos, como a adesão ao comportamento saudável entre os usuários de TH, poderiam ter estado presentes.

Um ponto forte foi o uso de registros de prescrição preenchidos, em vez de lembrar, para verificar o uso de TH. Outra força foi seu tamanho de amostra (>10 milhões), incluindo quase todas as mulheres da menopausa com idade ≥65 anos e a incidência de cada resultado (até 1,6 milhão) — quase uma ordem de magnitude maior do que qualquer estudo anterior de TH.

Seu tamanho e incidência maciços da amostra nos permitiram estimar os efeitos diferenciais de 40 combinações diferentes de tipo, rota e dose de TH nos resultados do estudo.

CONCLUSÕES

Este estudo sugere a possibilidade de importantes benefícios para a saúde com o uso de TH na menopausa além dos 65 anos. O uso de TE, principalmente prescrito para mulheres sem útero intacto, pode proteger contra riscos de mortalidade por todas as causas, desenvolvimento de cânceres (mama, pulmão e colorretal), ICC, TEV, FA, IAM e demência.

As implicações da EPT para mulheres que ainda têm o útero são menos claras. O uso de EPT não aumenta os riscos para quase todas as condições, mas aumenta o risco de câncer de mama. No entanto, uma dose baixa de EPT transdérmico e vaginal (especialmente progestina E+) pode mitigar o risco de câncer de mama.

Em geral, as reduções de risco parecem ser maiores com doses baixas em vez de médias ou altas, preparações vaginais ou transdérmicas em vez de orais, e com E2 em vez de CEE, como enfatizado por outros.

O acompanhamento começou quando as mulheres entraram no Medicare com cerca de 65 anos de idade, mas é provável que muitas delas tenham começado a tomar TH mais perto do momento de seus sintomas da menopausa e o tenham continuado em seus anos no Medicare. Em caso afirmativo, nossos resultados positivos se alinham com as hipóteses de tempo que afirmam que o uso de TH no início da menopausa é melhor do que mais tarde, mas o estendem relatando efeitos positivos com o uso continuado nos

anos do Medicare.

Nossas descobertas oferecem insights importantes sobre as variações entre as diferentes terapias hormonais da menopausa, que poderiam ajudar na adaptação da TH na pós-menopausa em uma base individual.

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